Sphingolipide
Sphingolipide bilden zusammen mit Sterolen und Phosphoglyceriden die Grundbausteine für zelluläre Membranen. In unserer Forschung beschäftigen wir uns mit verschiedenen Aspekten des Ceramid- und Sphingolipid-Stoffwechsels.
Die zelluläre Synthese von Sphingolipiden beginnt mit der Kondensation einer aktivierten Fettsäure, typischerweise Palmitoyl-CoA und der Aminosäure L-Serin. Diese Reaktion wird durch das Enzym Serin-Palmitoyltransferase (SPT) katalysiert. Neben den kanonischen Substraten kann die SPT auch andere Fettsäuren mit Kettenlängen im Bereich von C12-C18 und unter bestimmten Umständen auch die Aminosäuren L-Alanine und Glycin verstoffwechseln. Dies resultiert in einer Reihe atypischer Sphingolipid Metaboliten, wobei insbesondere die Konjugation von Alanin und Glyzin zur Bildung einer neuen Klasse von 1-deoxy-Sphingolipiden führt. Infolge der veränderten chemischen Struktur können 1-deoxy-Sphingolipide nicht über den regulären katabolen Stoffwechselweg metabolisiert werden. Verschiedene Mutationen in der SPT sind mit einer pathologischen Erhöhung der 1-deoxy-Sphingolipide assoziiert. Dies führt zu einer Schädigung der peripheren Nerven was sich klinisch in einem fortschreitenden Verlust der Sensorik (Tast-, Temperatur- und Schmerzempfinden) und einer peripheren Neuropathie manifestiert (Hereditäre sensorisch autonome Neuropathie Typ I – HSAN1).
Metabolisch verbindet die SPT zwei getrennte Stoffwechselwege (Fettsäuren- und Aminosäure-Stoffwechsel), welche wiederum indirekt mit dem Kohlenhydrat-Metabolismus verbunden sind. Chronische metabolische Veränderungen manifestieren sich deshalb auch in einem veränderten Spektrum an Sphingolipiden im Blut. In klinischen Studien konnten wir zeigen, dass bei metabolischen Erkrankungen wie dem Metabolischen Syndrom (MetS), Typ2 Diabetes (T2DM) und Arteriosklerose das Spektrum an atypischen Sphingolipid-Metaboliten im Blut signifikant verändert ist. Insbesondere die 1-deoxy-Sphingolipide sind bei Individuen mit MetS und T2DM signifikant erhöht und könnten hier auch eine Rolle in der Pathogenese von Insulin-Resistenz, Beta-Zell-Versagen und diabetischer sensorischer Neuropathie spielen. Aktuelle Ergebnisse zeigen auch, dass gewisse Sphingolipid-Metaboliten prognostische und klinisch relevante Biomarker sind, die helfen, das Risiko für metabolische Erkrankungen abzuschätzen aber auch die Überwachung einer medikamentösen Therapie ermöglichen. Im Rahmen unserer Forschung wollen wir die Rolle von Sphingolipiden bei pathologischen Veränderungen und als klinische Biomarker besser verstehen.
Bei Interesse an unserer Forschung nehmen Sie bitte Kontakt mit Prof. Dr. Thorsten Hornemann auf.
